Cancro, lo studio padovano rivela l’architettura delle metastasi: nuove prospettive di cura

Non un’espansione disordinata, non una proliferazione cieca e casuale. Le metastasi del tumore al seno, anche nelle forme più difficili da curare, seguono un vero e proprio piano di costruzione. È questo il risultato, insieme inquietante e rivoluzionario, di uno studio coordinato dal professor Stefano Piccolo, del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Padova e dell’Ifom, che ha permesso di osservare in tre dimensioni il “disegno architettonico” della malattia.

La ricerca, pubblicata su Cell, una delle riviste scientifiche più prestigiose al mondo, nasce dalla collaborazione tra Università di Padova, Istituto Oncologico Veneto e Istituto AIRC di Oncologia Molecolare. Il lavoro rientra nel programma AIRC “5 per mille” dal titolo “La metastasi come malattia meccanica” e suggerisce un cambio radicale di prospettiva. Il cancro metastatico non crescerebbe per puro caos, ma riattivando e deformando uno dei programmi biologici più potenti della natura, quello che all’inizio della vita costruisce l’embrione.

«Per decenni abbiamo studiato il cancro in due dimensioni. Dalle pagine dei libri, dal fondo di una capsula di Petri, da una sottile fettina di tessuto al microscopio, l’istologia, ovvero la fotografia piatta della malattia, ha dominato a lungo la ricerca, anche per la mancanza di altre possibilità tecniche – spiega il professor Piccolo -. Ma il cancro, come ogni organo e come ogni forma vivente, ha una forma tridimensionale. Abbracciare la terza dimensione è un cambio di prospettiva non solo tecnico, che porta con sé una visione radicalmente nuova della malattia e possibilità di intervento finora impensabili da una prospettiva esclusivamente piatta. Ciò che abbiamo osservato è, in fondo, semplice da immaginare. Invece di formare un’unica massa densa e rotonda, la metastasi cresce come una delicata rete di cordoni cellulari connessi tra loro. Questi cordoni si dividono, si allungano, si ramificano ancora, diffondendosi nel tessuto come le radici di una pianta, espandendosi in tutte le direzioni. Il risultato è una struttura aperta, molto ordinata, con la forma di una sottile tramatura, e non certo una struttura costruita a caso, o compatta. E questa forma a cordoni intrecciati, come dimostrano i risultati dello studio, è funzionale al successo della metastasi stessa».

Il passo successivo della ricerca ha permesso di identificare anche i “capomastri” di questo cantiere biologico: i geni ETV, veri e propri interruttori molecolari che dicono alle cellule tumorali come organizzarsi nello spazio, come ramificarsi e come costruire la struttura tridimensionale necessaria alla metastasi. Quando questi geni vengono silenziati, i tumori non spariscono, ma perdono la capacità di costruire reti ramificate e restano lesioni più compatte, meno capaci di dare origine a metastasi manifeste. Secondo i ricercatori, è proprio qui che si apre una possibile linea di attacco terapeutico. Se il tumore “ruba” un programma embrionale per crescere, eredita anche le sue vulnerabilità. Tra queste c’è il FGF, il fattore di crescita dei fibroblasti, molecola essenziale per costruire strutture ramificate. Bloccarlo, spiegano gli studiosi, ostacola la crescita metastatica lasciando in gran parte intatto il tumore primario.

«Le analisi multi-omiche hanno rivelato che questi ‘geni architetto’ non agiscono da soli, ma attivano un’intera rete di segnali dello sviluppo embrionale – spiega il professor Massimiliano Pagani -. Questo significa che non abbiamo un solo bersaglio, ma un’intera logica di costruzione da smontare, e questo moltiplica le possibilità di intervento terapeutico».

Il significato più profondo della scoperta, però, è anche biologico e simbolico. La metastasi non inventerebbe nulla di nuovo: si approprierebbe di un potere antichissimo, quello con cui la vita costruisce sé stessa, piegandolo però alla distruzione.

«In fondo – dice il professor Michelangelo Cordenonsi, del dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università di Padova e coautore dell’articolo – questa è una storia che tocca uno dei paradossi più profondi della biologia. Lo sviluppo embrionale è tra le forze più positive e potenti della natura: l’insieme di istruzioni che trasforma un piccolo gruppo di cellule in un organismo vivente funzionante, complesso e ordinato. I dati raccolti in questo studio lavoro suggeriscono che il cancro metastatico non crea un potere nuovo. Ne ruba piuttosto uno antico. Prende il programma che dà forma alla vita e lo piega alla distruzione della vita stessa. Mostrando questa sorta di ‘tradimento’ in tre dimensioni, i risultati del progetto aprono a un modo nuovo di vedere la fase più mortale del cancro. Una fase che, grazie a queste conoscenze, un giorno non troppo lontano si potrà fermare».

La possibilità di rendere gli organi trasparenti per osservarne la struttura tridimensionale e di affiancare a questo analisi multigeniche su larga scala è stata resa possibile anche grazie agli investimenti del Pnrr nel Centro Nazionale a RNA e Terapia Genica dell’Università di Padova, coordinato dal professor Rosario Rizzuto. Un’infrastruttura tecnologica senza la quale questo nuovo sguardo sul cancro non sarebbe stato possibile.